Tikslieji ir gamtos mokslai / Medicina

Struktūros ir funkcijos inžinerija IFN- β -1b stabilumo, tirpumo, stiprumo, imunogeniškumo bei farmakokinetinių savybių gerinimui, taikant mono-pegilinimą

0 atsiliepimų
Autorius:

1.1 Sprendžiamos problemos:

  1. IFN-β-1b molekulė linkusi sudaryti agregatus, ją sunku išvalyti ir formuluoti.
  2. Junginio fizikinės savybės nulemia dažną dozavimą, imunogeniškumą.
  3. IFN-β-1b struktūriniai pakitimai, sumažina bioaktyvumą.

1.2 Darbo tikslas:

pagerinti IFN-β-1b fizinį stabilumą ir pagerinti farmakologines savybes.

1.3 Uždaviniai:

Sukurti IFN- β-1b molekulę , kuri turėtų šias savybes:

  1. prolonguotą tirpumą, nenaudojant detergentų;
  2. sudarytų mažiau baltymų agregatų;
  3. sumažėtų imunogeniškumas;
  4. farmakokinetinės savybės pritaikytos injekavimo būdams.

Žmogaus interferonas beta (IFN- β1) yra gaminamas daugelyje ląstelių tipų reaguojant į virusines infekcijas. Šiam glikoproteinui susirišant su heterodimeriniu ląstelių receptoriumi, IFNAR-1/IFNAR-2, sukeliamos (IFN- β1) reakcijos, kurios pasižymi antivirusinėmis, antiproliferacinėmis ir imunomoduliacinėmis funkcijomis. IFN-β yra naudojami įvairių sklerozės formų gydymui. IFN- β-1a preparatai yra glikozilinti produktai,  išskirti žinduolių ląstelėse ir yra panašūs į 166 amino rūgščių žmogaus baltymą. IFN- β -1b yra neglikozilintas baltymas, išskirtas E.coli ir skiriasi nuo žmogaus baltymo tuo, kad neturi N-terminuoto metionino ir  turi Cys17Ser pakeitimą.Šie stuktūriniai pakitimai gali būti susiję su sumažėjusiu bioaktyvumu in vitro ir antikūnų neutralizavimo padidėjimu gydant pacientus IFN- β-1b.Tačiau, pagrindinė problema nebuvo biologinis stiprumas, šių junginių fizikinės savybės lėmė imunogeniškumo, formulavimo ir dažno dozavimo problemas.Tarp žmogaus gydomųjų citokinų, IFN- β  yra pirminis hidrofobinio baltymo pavyzdys, kurį sunku išvalyti, formuluoti, atsižvelgiant į molekulės polinkį sudaryti agregatus.Klinikiniai farmakokinetiniai tyrimai parodė, kad IFN- β-1b turi labai trumpą pusinės eliminacijos laiką ir mažą koncentraciją serume.

Darbo tipas:
Dalykas:
Apimtis:
1126 žodžiai (-ų)
Lygis:
Universitetas
Atsisiųsti

Turinys

  • 1. Įvadas3
  • 1.1 Sprendžiamos problemos:3
  • 1.2 Darbo tikslas:3
  • 2. Metodai4
  • 2.1. Pegilinimas.4
  • 2.2. RP-HPLC (Reversed phase) chromatografija.5
  • SE-HPLC(Size exclusion) chromatografija.5
  • 2.3. PEG- IFN- β-1b Farmakokinetinė analizė su pelėmis.8
  • 2.4. PEG- IFN- β-1b Farmakokinetinė analizė su žiurkėmis.9
  • 2.5. IFN- β-1b ir PEG- IFN- β-1b imunogeniškumo tyrimas su žiurkėmis.10
  • 3. Aptarimas ir apibendrinimas.11
  • 4. Išvados.12