Struktūros ir funkcijos inžinerija IFN- β -1b stabilumo, tirpumo, stiprumo, imunogeniškumo bei farmakokinetinių savybių gerinimui, taikant mono-pegilinimą

1. IFN-β-1b molekulė linkusi sudaryti agregatus, ją sunku išvalyti ir formuluoti.
2. Junginio fizikinės savybės nulemia dažną dozavimą, imunogeniškumą.
3. IFN-β-1b struktūriniai pakitimai, sumažina bioaktyvumą.

pagerinti IFN-β-1b fizinį stabilumą ir pagerinti farmakologines savybes.

1.3 Uždaviniai:

Sukurti IFN- β-1b molekulę , kuri turėtų šias savybes:

1. prolonguotą tirpumą, nenaudojant detergentų;
2. sudarytų mažiau baltymų agregatų;
3. sumažėtų imunogeniškumas;
4. farmakokinetinės savybės pritaikytos injekavimo būdams.

Žmogaus interferonas beta (IFN- β1) yra gaminamas daugelyje ląstelių tipų reaguojant į virusines infekcijas. Šiam glikoproteinui susirišant su heterodimeriniu ląstelių receptoriumi, IFNAR-1/IFNAR-2, sukeliamos (IFN- β1) reakcijos, kurios pasižymi antivirusinėmis, antiproliferacinėmis ir imunomoduliacinėmis funkcijomis. IFN-β yra naudojami įvairių sklerozės formų gydymui. IFN- β-1a preparatai yra glikozilinti produktai, išskirti žinduolių ląstelėse ir yra panašūs į 166 amino rūgščių žmogaus baltymą. IFN- β -1b yra neglikozilintas baltymas, išskirtas E.coli ir skiriasi nuo žmogaus baltymo tuo, kad neturi N-terminuoto metionino ir turi Cys17Ser pakeitimą.Šie stuktūriniai pakitimai gali būti susiję su sumažėjusiu bioaktyvumu in vitro ir antikūnų neutralizavimo padidėjimu gydant pacientus IFN- β-1b.Tačiau, pagrindinė problema nebuvo biologinis stiprumas, šių junginių fizikinės savybės lėmė imunogeniškumo, formulavimo ir dažno dozavimo problemas.Tarp žmogaus gydomųjų citokinų, IFN- β yra pirminis hidrofobinio baltymo pavyzdys, kurį sunku išvalyti, formuluoti, atsižvelgiant į molekulės polinkį sudaryti agregatus.Klinikiniai farmakokinetiniai tyrimai parodė, kad IFN- β-1b turi labai trumpą pusinės eliminacijos laiką ir mažą koncentraciją serume.