Transferino raiškos tyrimai gliomomis sergančių pacientų navikiniuose mėginiuose

Glioblastomos (GBM) dažnis pasaulyje svyruoja nuo 3 iki 5 iš 100 000 žmonių per metus ir šie skaičiai kyla daugelyje šalių. Dažnio augimo priežastis yra daugialypė, o galimi veiksniai yra gyventojų senėjimas, jonizuojanti spinduliuotė, oro tarša ir kt [1]. Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai vystosi galvos arba nugaros smegenyse. Smegenų vėžio simptomai gali pasireikšti koordinacijos sutrikimais, dažnu galvos skausmu, nuotaikos svyravimais, kalbos pokyčiais, traukuliais ir atminties praradimu, gali būti sudėtinga susikaupti. Taip pat CNS navikai skirstomi į kategorijas, įvairius tipus, atsižvelgiant į jų pobūdį, kilmę, augimo greitį ir progresavimo stadiją, navikai gali būti gerybiniai arba piktybiniai. Gerybinės smegenų auglio ląstelės dažniausiai neįsiterpia į sveikus kaimyninius audinius, jos turi atskiras ribas ir lėtą progresavimo greitį (meningiomos, hipofizės navikai). Piktybinės smegenų auglio ląstelės (oligodendrogliomos, aukšto laipsnio astrocitomos, glioblastomos ir kt.) lengvai atakuoja kaimynines galvos smegenų ar nugaros smegenų ląsteles, turi neaiškias ribas ir greitai progresuoja. Smegenų navikams taip pat būdingos progresavimo stadijos (0, 1, 2, 3 ir 4 stadijos). 0 stadija reiškia vėžines naviko ląsteles, kurios yra mutavusios, bet neplinta į netoliese esančias ląsteles, 1, 2 ir 3 stadija įvardijamos vėžinės ląsteles, kurios greitai plinta. Galiausiai 4 stadijoje vėžys išplinta visame žmogaus kūne [2].

Astrocitomos dažnai pasitaikantis pirminis smegenų naviko tipas, sudaro apie 33,3 proc. visų naujai diagnozuotų smegenų auglių. Šie neuroepteliniai navikai gali atsirasti bet kuriame amžiuje, ypač jaunesniems, vidutinio amžiaus žmonėms, dažniau diagnozuojama vyrams. Remiantis specifinėmis histopatologinėmis charakteristikomis, tokiomis kaip mitozinis aktyvumas, mikrovaskulinė proliferacija ir nekrozė, astrocitomos yra skirstomos į keturis piktybinių navikų laipsnius. IV laipsnio astrocitoma turi atskirą pavadinimą ir yra vadinama glioblastoma. Tai pati piktybiškiausia smegenų vėžio forma. Tradiciškai buvo manoma, kad astrocitomos yra kilusios iš astrocitų arba jų pirmtakų ląstelių. Astrocitomų vystymasis apima daugybę būdingų genetinių pakitimų, įskaitant onkogenų aktyvavimą ir naviką slopinančių genų inaktyvaciją, kas sukelia normalaus ląstelių augimo sutrikimus, mutacijas, sutrinka apoptotiniai, ląstelių judrumo ir invazijos keliai [3].

GBM yra labiausiai paplitęs piktybinis smegenų auglys, sudarantis maždaug 57 proc. visų gliomų ir 48 proc. visų pirminių piktybinių CNS navikų. Nepaisant pastarojo meto GBM gydymo pažangos, apimančios chirurgiją, radioterapiją ir sisteminę terapiją (chemoterapija, tikslinė terapija) bei palaikomąją priežiūrą, bendra prognozė išlieka prasta. Be to, sergamumas susijęs su laipsnišku neurologinių funkcijų ir gyvenimo kokybės blogėjimu gali turėti neigiamą poveikį pacientams, slaugytojams ir pacientų šeimoms. Tikslinės onkologijos ir imunoterapijos era žada sukurti veiksmingesnius gydymo būdus skirtus kovoti su šia agresyvia liga [4].

Gilinant supratimą apie ląstelinius ir molekulinius naviko mechanizmus ir naviko įgytą atsparumą įprastinei radioterapijai ir chemoterapijai tikimasi atrasti naujus, efektyvesnius gydymo metodus [5]. Nepaisant didėjančios terapinio požiūrio pažangos, 5 metų išgyvenamumas sergant GBM išlieka <10 proc. Todėl yra aiškus poreikis tobulinti gydymo strategijas bei ankstyvąją diagnostiką [4].

Geležies turintys baltymai katalizuoja įvairius gyvybiškai svarbius medžiagų apykaitos procesus, įskaitant DNR sintezę, elektronų ir deguonies pernešimą. Efektyviausias geležies pasisavinimo mechanizmas yra - geležies nešiklio, baltymo transferino (TF) susirišimas su transferino receptoriumi 1 (TfR1). Padidėjusi transferino raiška gali reikšti navikinių ląstelių augimą, dauginimąsi, siekiant optimalaus geležies įsisavinimo, kai tuo tarpu geležies elementas labai svarbus ląstelių proliferacijai ir gali suteikti navikinėms ląstelėms augimo pranašumą prieš sveikas ląsteles. Nors ir smegenys gamina TF, kepenys yra pagrindinė jo sintezės vieta. TF vaidina pagrindinį vaidmenį ten, kur vyksta eritropoezė ir aktyvus ląstelių dalijimasis. Kad geležies jonai patektų į ląstelės vidų, reikalingas TF. TF padeda išlaikyti geležies homeostazę ląstelėse kontroliuojant geležies koncentraciją, geležis pernešama per visą organizmą kaip Fe3+, prijungusi prie transferino patenka į ląsteles, endocitozės būdu [6].

Tikslas: Įvertinti transferino raiškos sąsajas su CNS gliomų patogeneze.

Uždaviniai:

1. Ištirti transferino baltymo raišką gliomomis sergančių pacientų pooperaciniame navikiniame audinyje, panaudojant Western-Blot metodą;

2. Ištirti transferino geno raišką gliomomis sergančių pacientų pooperaciniame navikiniame audinyje, panaudojant qPCR metodą;

3. Nustatyti sąsajas tarp transferino geno raiškos ir baltymo raiškos navikiniame audinyje;

4. Nustatyti sąsajas tarp transferino raiškos ir pacientų klinikinių charakteristikų.